Năm Tần Chiêu Tương vương thứ 56 (251 TCN), Tần vương mất. Sau một thời gian để tang cha, sang năm sau (250 TCN) thì An Quốc quân lên làm Tần vương, tức là Tần Hiếu Văn vương, lập Hoa Dương phu nhân làm Vương hậu, Dị Nhân (lúc này đã đổi tên thành Tử Sở) do đó trở thành Thái tử.

Sau 6 năm cách biệt, Triệu Cơ cùng con là Doanh Chính được đón về nước Tần. Nhưng Hiếu Văn vương lên ngôi được 3 ngày đã mất. Thái tử Tử Sở lên thay, tức là Tần Trang Tương vương, tôn mẹ nuôi là Hoa Dương hậu làm [Hoa Dương Thái hậu], mẹ đẻ Hạ Cơ là [Hạ Thái hậu]. Có ý kiến cho rằng chính Bất Vi chủ mưu hại vua Tần để Tử Sở sớm lên thay ngôi.

Năm đầu (249 TCN), Tần Trang Tương vương liền phong cho Bất Vi làm Tướng quốc, tước hiệu Văn Tín hầu (文信侯), được ăn thuế 100.000 hộ thực ở quận Hà Nam, Lạc Dương. Trang Tương vương làm vua được 3 năm thì mất, Thái tử là Chính lên ngôi, gọi là Tần vương Chính, tức Tần Thủy Hoàng sau này, tôn Lã Bất Vi làm [Trọng phụ; 仲父].

Khi lên nắm phụ chính, Lã Bất Vi chủ trương mở rộng cương thổ của nước Tần, gây chiến và tranh giành ảnh hưởng đối với Đông Chu, Triệu cùng nước Vệ, chiếm đại lượng thành trì, làm cơ sở cho nước Tần về sau thống nhất thiên hạ. Bấy giờ ở Ngụy có Tín Lăng quân Nguỵ Vô Kỵ, ở Sở có Xuân Thân quân Hoàng Yết, ở Triệu có Bình Nguyên quân Triệu Thắng, ở Tề có Mạnh Thường quân Điền Văn, tất cả đều đua nhau quý kẻ sĩ, chiều tân khách. Lã Bất Vi thấy Tần mạnh mà mình không bằng họ nên xấu hổ cũng đón mời các kẻ sĩ đãi rất hậu, khách ăn trong nhà có đến ba nghìn. Khi ấy chư hầu có nhiều biện sĩ, như bọn Tuân Khanh làm sách truyền bá ra thiên hạ. Bất Vi bèn sai các khách soạn ra những điều mình biết, họp lại làm tám Lãm, sáu Luận, mười Kỷ gồm hơn hai mươi vạn chữ, cho là đủ hết những việc trời đất, muôn vật xưa nay. Ông đặt tên sách là Lã Thị Xuân Thu bày ở cửa chợ Hàm Dương, đặt nghìn lạng vàng lên trên, mời các du sĩ của chư hầu ai có thể thêm bớt một chữ thì xin biếu một nghìn lạng vàng.

Trong cung, Lã Bất Vi hay cùng mẹ của Tần vương là Triệu Cơ tư thông. Khi Tần vương Chính đã lớn mà Thái hậu cứ dâm loạn mãi, thì Lã Bất Vi sợ lộ mà mang vạ, bèn ngầm tìm một người có dương vật lớn tên Lao Ái, để chiều lòng Thái hậu thay mình. Quả nhiên Thái hậu nghe chuyện rồi, Lã Bất Vi vờ sai người tố cáo y phạm tội đáng thiến. Sau đó, Bất Vi lại báo với thái hậu: "Nên có kẻ giả bị thiến này làm chức Cấp Sự trung". Thái hậu bèn ngầm cho kẻ coi việc thiến nhiều tiền. Viên quan coi án lại luận tội vờ, nhổ râu mày làm cho hoạn quan nhờ vậy được vào hầu Thái hậu. Thái hậu cùng y gian dâm, sinh được hai đứa con, sợ người ta biết chuyện, bèn vờ xem bói nói nên tránh mùa dời cung sang đất Ung.